近期，醫療器械技術(shù)審評中心（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“中心”）審評四部對進(jìn)入創(chuàng )新醫療器械特別審批程序的“可降解鎂骨內固定螺釘”產(chǎn)品的臨床試驗審批申請開(kāi)展了技術(shù)審評工作。該產(chǎn)品由99.99% 純鎂材料制成，在全球范圍內尚無(wú)由純鎂材料制成的植入物被批準上市，是“全球新”植入醫療器械。擬用于股骨頭缺血性壞死時(shí)患者自體帶血管蒂骨瓣移植的內固定。該產(chǎn)品為境內市場(chǎng)尚未出現的骨科內固定產(chǎn)品，屬于《需進(jìn)行臨床試驗審批的第三類(lèi)醫療器械目錄》的產(chǎn)品，在開(kāi)展臨床試驗前，需進(jìn)行臨床試驗審批。根據中心審評工作程序，采用項目小組“三分法”審評模式開(kāi)展技術(shù)審評工作，配備相應專(zhuān)業(yè)背景的審評人員，分別審查生物醫學(xué)工程部分、生物學(xué)評價(jià)部分和臨床試驗方案部分。

 

        由于具有可降解性、彈性模量與人體骨相近、資源豐富、鎂元素為人體必需元素等優(yōu)勢，鎂合金材料近年來(lái)受到世界的廣泛關(guān)注，被譽(yù)為“革命性的金屬生物材料”[1]。研究人員巧妙利用這類(lèi)材料在體內易發(fā)生腐蝕（降解）的特性，實(shí)現金屬植入物完成其臨床作用后在體內逐漸降解直至消失的醫學(xué)目的，改變了將金屬材料作為生物惰性材料使用的傳統思想[2]。然而，由于鎂合金材料在降解行為的可控性（腐蝕速度過(guò)快，腐蝕模式為嚴重的局部腐蝕）、臨床需要時(shí)間內的力學(xué)性能、生物相容性等方面仍面臨挑戰，目前全球僅有德國Syntellix AG 公司生產(chǎn)的鎂合金壓力螺釘在歐盟批準上市，以及韓國U＆ I 公司K-MET 螺釘在韓國批準上市，均適用于小骨塊內固定。

 

        與德國和韓國已上市產(chǎn)品采用鎂合金材料制成不同，“可降解鎂骨內固定螺釘”由99.99% 純鎂材料制成，從腐蝕機理上避免了鎂合金材料的局部腐蝕（點(diǎn)蝕）的問(wèn)題。截至目前，全球尚無(wú)由純鎂材料制成的植入物被批準上市。“可降解鎂骨內固定螺釘”是采用全新材料制成“全球新”植入醫療器械，適用于全新的臨床試驗審批情形。項目小組結合專(zhuān)家咨詢(xún)意見(jiàn)，在產(chǎn)品性能研究、工藝驗證和質(zhì)量控制、生物學(xué)評價(jià)、動(dòng)物實(shí)驗、降解性能研究、產(chǎn)品穩定性研究、適用范圍的規范等方面提出需要進(jìn)一步補充資料的要求，對臨床試驗方案提出了修改意見(jiàn)。

 

        在對“可降解鎂骨內固定螺釘”臨床試驗審批項目開(kāi)展技術(shù)審評的過(guò)程中，中心發(fā)現如下問(wèn)題，并提出初步意見(jiàn)供研究：

 

        1.對于需進(jìn)行臨床試驗審批的創(chuàng )新醫療器械，尤其是“全球新”的創(chuàng )新醫療器械，“臨床試驗需在注冊檢驗報告出具后一年內開(kāi)展”實(shí)施有難度。

 

        《醫療器械臨床試驗質(zhì)量管理規范》第七條規定，“臨床試驗前，申辦者應當完成試驗用醫療器械的臨床前研究，包括……具有資質(zhì)的檢驗機構出具的一年內的產(chǎn)品注冊檢驗合格報告”。對于創(chuàng )新醫療器械，尤其是“全球新”的創(chuàng )新醫療器械，由于沒(méi)有公認的評價(jià)思路和方法可參考，申請人在臨床試驗審批過(guò)程中可能被要求補充相關(guān)臨床前研究資料，完成此類(lèi)研究往往需要一定時(shí)間。另外，申請人在完成注冊檢驗后，通過(guò)多家臨床試驗機構的倫理審查并簽訂協(xié)議，亦需花費相當時(shí)間。因此，對于需進(jìn)行臨床試驗審批的創(chuàng )新醫療器械，“臨床試驗需在注冊檢驗報告出具后一年內開(kāi)展”實(shí)施有難度。同時(shí)，《醫療器械注冊管理辦法》規定，對于臨床試驗審批申請，申請人被給予一年的補充資料時(shí)限，且申請人取得臨床試驗批件后，可在三年內開(kāi)展臨床試驗。建議綜合考慮各項法規對臨床試驗相關(guān)時(shí)間節點(diǎn)的規定，明確具有可行性的臨床試驗開(kāi)展的時(shí)限要求。

 

        2.對于創(chuàng )新醫療器械，臨床試驗審批時(shí)需提交所有臨床試驗機構的倫理委員會(huì )意見(jiàn)，易引發(fā)申請人重復工作。

 

        臨床試驗審批的定位是依申請做出是否同意開(kāi)展臨床試驗的決定，審查重點(diǎn)是臨床前研究資料以及臨床受益與風(fēng)險分析報告，不強調對臨床試驗方案科學(xué)性的審查，不對臨床試驗方案進(jìn)行批準?？紤]到《創(chuàng )新醫療器械特別審批程序》中對審評機構提出“及時(shí)溝通、提供指導”的要求，項目小組利用專(zhuān)家咨詢(xún)會(huì )的平臺，與申請人、臨床試驗機構、臨床專(zhuān)家、統計專(zhuān)家就臨床試驗方案的科學(xué)性進(jìn)行了充分探討，對臨床試驗方案提出了多項修改意見(jiàn)，并獲得企業(yè)的認可。企業(yè)擬按照會(huì )議共識修改臨床試驗方案，引發(fā)重新通過(guò)多家臨床試驗機構倫理審查的工作。對于全球首創(chuàng )的產(chǎn)品，其臨床試驗設計的科學(xué)性面臨更多挑戰，需要監管機構、試驗機構、臨床專(zhuān)家三方共同探討、反復斟酌。為避免申請人重復工作，考慮到《醫療器械臨床試驗質(zhì)量管理規范》已明確多中心臨床試驗中牽頭單位倫理委員會(huì )的審查職責為試驗方案的倫理合理性和科學(xué)性，其他試驗機構的倫理委員會(huì )僅審查該項試驗在本機構的可行性，建議臨床試驗審批時(shí)僅需申請人提交牽頭單位的倫理委員會(huì )意見(jiàn)。

 

        3.需研究臨床試驗審批對臨床前研究資料的恰當要求。

 

        臨床試驗審批是對臨床試驗具有較高風(fēng)險的產(chǎn)品，在臨床試驗機構倫理審查的基礎上，由監管部門(mén)對臨床前研究資料以及臨床試驗的受益與風(fēng)險分析進(jìn)行審查，以充分保障受試者權益。面對全球首創(chuàng )的產(chǎn)品，其性能、安全性、質(zhì)量控制的全面研究是一項工作量大、耗時(shí)長(cháng)的系統工程，某些情形下，甚至涉及科學(xué)理論研究。從風(fēng)險控制角度來(lái)講，將臨床試驗審批階段的審查重點(diǎn)聚焦于產(chǎn)品的基本安全性研究，對于需要進(jìn)一步補充的研究資料，明確區分哪些需要在臨床試驗開(kāi)展前完成、哪些可在產(chǎn)品注冊前完成是很有必要的。

 

        在保障產(chǎn)品安全有效的前提下，將處于國際領(lǐng)先地位的科學(xué)技術(shù)及時(shí)轉化為臨床可用的產(chǎn)品，一方面彰顯了我國的科研轉化能力，另一方面也體現了自我完善的監管能力對科學(xué)發(fā)展的適應和促進(jìn)。新產(chǎn)品、新技術(shù)常常對現有評價(jià)思路和方法帶來(lái)挑戰，其預期在某一方面帶來(lái)顯著(zhù)臨床收益的同時(shí)，可能引發(fā)新的風(fēng)險。如何進(jìn)一步全面識別、有效控制并建立風(fēng)險評價(jià)體系，同時(shí)，建立與醫療器械科技創(chuàng )新轉化相適應的監管理論和監管制度已迫在眉睫。

 

        參考文獻：

 

        [1] SANKAR J. NSF engineering research center for revolutionizingmetallic biomaterials[EB/OL]. http://erc.ncat.edu. 2011-07-04.

 

        [2] WITTE F, HORT N, VOGT C, COHEN S, KAINER K, WILLUEIT R, FEYERABEND F.Degradable biomaterialsbased on magnesium corrosion[J]. Current Opinion in SolidState and Materials Science, 2008, 12: 63-72.